核心词：宁波牙科医院 牙疼口含滴丸制备工艺研究 制备工艺研究 工艺研究 
目录：
1、将2种基质按一定比例混合熔融
2、药物与基质适宜的配比为1∶2～1∶4
3、冷却剂温度过高则不能充分冷却
4、综合表6各指标下最佳工艺搭配
5、当药液温度过高时
6、用正交试验优选其制备工艺时难以用一个指标来衡量
　　方法从基质配比、药物与基质配比、冷却剂、滴距、滴速的选择和温度的确定等方面探索牙疼口含滴丸的制备方法,并利用正交设计优选滴丸成型工艺。结果优选的制备工艺条件:以PEG6000-PEG4000为基质,药物与基质配比为1∶2,药液温度为60,滴距4～7cm,滴速为40滴/min,以液体石蜡为冷却液,冷却剂温度为5。结论本工艺简单可靠,稳定性与重复性均好,符合药典要求。滴丸剂在临床上多应用于心脑血管系统、呼吸系统疾病,用于牙疼的滴丸目前较少。含滴丸制剂,促使药物在口腔内快速溶散,迅速作用于病变部位。我们在前期研究基础上,工艺研究结合药物的性质进行滴丸的制备工艺研究。现将工艺优选研究报道如下。CL10J3型超临界流体萃取机(北京合世科贸责任有限公司,ES-C1100型电子天平(湖南湘仪天平仪器厂,恒温水浴锅(金坛市荣华仪器制造有限公司,DWJ-2000DS滴丸机(烟台康达尔药业有限公司,ZB-IC智能崩解仪(天津大学精密仪器厂。PEG4000、PEG6000(天津光复精细化工研究所,液体石蜡(上海联试化工试剂有限公司,丁香(批号110431,湖南省崇善堂中药饮片有限公司,冰片(批号110424,湖南省崇善堂中药饮片有限公司,二甲基硅油(天津市科盟化工工贸有限公司,处方提取物(自备。以95%的乙醇为溶剂,用CO2超临界萃取丁香和冰片的有效成分,再用回旋蒸馏方法成浸膏待用。将一定比例的基质PEG4000和PEG6000在水浴锅中加热溶融,徐徐加入合适比例的药物,均匀搅拌,在一定温度下倒入滴丸机中,保持一定滴距和滴速,经冷却剂冷凝成型,用滤纸吸去滴丸表面的冷却剂,干燥即得。
　　

将2种基质按一定比例混合熔融

　　将2种基质按一定比例混合熔融,加入药物混合均匀,制备滴丸。以硬度、圆整度、脱尾、粘连情况4项为评价指标。硬度由软到硬计1～3分,圆整度由不圆整到圆整计1～3分,脱尾、粘连由严重到无计1～3分。根据综合评分进行筛选。结果见表1。可以看出,PEG6000与PEG4000在1∶1～1∶3之间滴丸成型效果较好,尤其是以1∶2的比例效果最好。药物与基质的配比滴丸的基质与药物比例一般为10∶1～1∶1,一般情况下,含药量越高,成型以及生物利用度越差,含药量过低则会加大服用量,故选择基质与药物比例在1∶1～l∶4范围内进行滴制试验(选用PEG6000与PEG4000的比例为1∶2的基质,其他滴制条件固定,考察不同载药量情况下滴丸的成型情况,评价指标同上。结果见表2。可以看出,基质比例太小时,滴丸圆整度差,成型性不好;基质的比例升高时,与药物融合性好,易于滴制成滴丸,但载药量减小,服用量大。
　　

药物与基质适宜的配比为1∶2～1∶4

　　结果表明,药物与基质适宜的配比为1∶2～1∶4,最佳为1∶2。其他滴制条件固定不变,分别采用液体石蜡、二甲基硅油两种冷却剂考察滴丸成型情况。结果显示,在滴制过程中,二甲基硅油作为冷却剂时,由于下降速度过快,液滴来不及冷凝收缩成型,导致滴出的滴丸成扁球形;单用液体石蜡做冷却剂时,成型效果较好。熔融温度的控制其他滴制条件不变,控制药物与基质的熔融温度为45～85,考察滴丸的成型情况。当药物与基质混合的熔融温度偏高时,滴出的滴丸色泽不均匀,丸重差异大,硬度下降;熔融温度偏低,稠度大,滴丸拖尾现象严重,滴制困难。考虑到药物中含有挥发性成分,熔融温度不宜过高。结果表明,成型情况较好的滴制温度应控制在55～65℃之间。滴距、滴速的选择滴距与滴速对滴丸成型有一定的影响,滴距过大,液滴与液面撞击力过大而分散成小液滴。会使滴丸扁平而影响到圆整度;滴距过小,会使液滴来不及收缩成型,拖尾严重。当滴速大于50滴/min时,滴丸容易粘连融合。试验结果表明,滴距在6～8cm之间,滴速为40滴/min制得的滴丸比较圆整,无拖尾情况,成型性好。冷却剂温度的确定固定滴制条件不变,采用水浴的方法来控制冷却剂的温度。在0～20℃之间进行试验,考察滴丸的成型情况。
　　

冷却剂温度过高则不能充分冷却

　　结果表明,冷却剂温度过高则不能充分冷却,使滴丸出现粘连与拖尾,温度过低有可能使滴丸未收缩及成型。因此,冷却剂适宜的温度控制在5～10℃之间。正交试验设计在单因素筛选基础上,根据影响滴丸成型和质量的主要因素,确定以基质种类、药物与基质配比、药液温度、冷却剂温度作为考察因素,各因素均取3个水平,采用L9正交试验对滴丸成型工艺进行优选(见表。将基质置水浴中加热搅拌至全部熔融后,按比例加入浸膏,搅匀,迅速移至已预热至恒温的滴丸机,将药液滴入液体石蜡冷却剂中。取出滴丸,离心除去硅油干燥,即得试验样品。按2010年版《中华人民共和国药典》方法测定溶散时限,计算平均丸重变异系数,并用10分制对滴丸的外观质量(成型性、外形、圆整度、硬度和色泽均匀度)进行评分。试验结果见表4,方差分析见表5。由正交试验直观分析和方差分析结果可知:各因素对滴丸成型工艺的重要性依次为A>B>D>C,制备工艺研究牙疼口含滴丸制备工艺研究A因素有显着影响,综合3个指标的权重,各因素对丸重差异影响大小的顺序为A>B>C>D,各因素对溶散时限影响大小的顺序为A>C>B>D,各因素对滴丸外观质量影响的顺序为A>B>D>C。若选用各因素不同水平下,滴丸丸重变异系数最小、溶散时限最短、外观质量分最高为最佳搭配,则3个指标下可供选择的最佳工艺条件,分别归纳于表6中。
　　

综合表6各指标下最佳工艺搭配

　　综合表6各指标下最佳工艺搭配,选择2个或2个以上指标中均为较佳的工艺条件,得优选工艺条件为A1B2C3D2,即以PEG6000-PEG4000为基质,药物与基质配比为1∶2,药液温度为60,冷却剂温度为5。验证试验以最佳工艺条件重复制备3批滴丸样品,随机抽取样本进行考核,结果滴丸的外观质量好,色泽均匀,硬度较好,无拖尾和粘连现象(见表,并按2010年版《中华人民共和国药典》一部附录IK滴丸重量差异检查法以及溶散时限检查法进行检查,丸重差异、溶散时限均符合要求,表明滴丸成型工艺合理可行。药物与基质的配比对于滴丸成型有很大影响:若滴丸中药物的量过高,宁波牙科医院滴丸圆整度差,滴制困难,成型性不好;若基质量过大,虽与药物融合性好,易于滴制滴丸,但载药量减小,造成服用量增大。本滴丸以选用药物与基质配比为1∶2为最佳。
　　

当药液温度过高时

　　当药液温度过高时,药物与基质熔融不均,搅拌后药物不能均匀分散在基质中,导致滴出的滴丸色泽不均匀,硬度下降;当熔融温度过低时,滴丸拖尾严重,滴制困难。本滴丸滴制温度应控制在55～65。
　　

用正交试验优选其制备工艺时难以用一个指标来衡量

　　因此,用正交试验优选其制备工艺时难以用一个指标来衡量,本试验采用量化的丸重变异系数、溶散时限、外观质量3个指标来综合评价工艺的优劣,结果更可靠合理。